La biosintesi degli acidi grassi come nuovo target nella lotta alla resistenza antimicrobica

La continua diffusione della resistenza antimicrobica (AMR) costituisce ormai una minaccia cruciale per la salute pubblica globale. Per contrastarla, si è resa necessaria la ricerca di bersagli molecolari del tutto inediti, in grado di aggirare i meccanismi di resistenza crociata già sviluppati dai batteri. In questo scenario, la via di biosintesi degli acidi grassi di Tipo II si è imposta come uno dei percorsi metabolici più promettenti per la progettazione di antibatterici di nuova generazione. La forza di questo target risiede anzitutto nella sua elevata tossicità selettiva: mentre il sistema FAS-I umano si struttura in un unico complesso polipeptidico multifunzionale, il percorso FAS-II batterico sfrutta infatti enzimi distinti e monofunzionali, in particol modo nel ciclo di allungamento, il vero e proprio motore dell'intero processo è rappresentato dall'enoil-ACP reduttasi (FabI), che ne costituisce la tappa limitante. La ricerca chimico-farmaceutica indirizzata all’individuazione di inibitori di questa proteina ha registrato notevoli progressi negli ultimi due decenni, passando da molecole dotate di attività biocida aspecifica come gli eteri bifenilici, quali il triclosano, ai più moderni inibitori basati sulla struttura delle acrilammidi legate a naftiridinoni. Il punto d'arrivo di questa evoluzione è l'Afabicina (Debio-1450), profarmaco del metabolita attivo Debio-1452. Questa molecola vanta uno spettro d'azione mirato ed ultraselettivo verso gli stafilococchi (Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus) e MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus), caratteristica che consente di preservare l'integrità del microbiota intestinale. A confermare il valore terapeutico vi sono le evidenze cliniche nelle infezioni cutanee e osteoarticolari, dove l'Afabicina ha dimostrato un’efficacia comparabile a capisaldi della terapia come vancomicina e linezolid. Recenti sviluppi hanno portato all’individuazione di molecole appartenenti alla stessa classe chimica ma attive anche verso i Gram negativi. L’Afabicina è stata infatti modificata applicando le eNTRY rules, definite per migliorarne l’accumulo all’interno del batterio attraverso il superamento dell’ostacolo rappresentato dalla doppia membrana dei Gram-negativi. Sono stati così sviluppati derivati preclinici quali l’afabicina-NH₃ e la fabimicina, attivi sui patogeni Gram negativi, e il Debio 1453, diretto contro Neisseria gonorrhoeae. Il presente lavoro ripercorre l’evoluzione degli inibitori di FabI, mettendone in evidenza il potenziale nel contrasto all’AMR e le principali prospettive di sviluppo. Sebbene i progressi compiuti dimostrino come l’innovazione scientifica possa offrire risposte concrete alla resistenza antimicrobica, nessuno degli inibitori di FabI ha finora completato lo sviluppo clinico, e l’afabicina stessa, la molecola più avanzata della classe, resta in fase II.