Modulazione metabolica della risposta microgliale a stimoli pro-infiammatori: effetti del glucosio e del 3β-idrossibutirrato in vitro e associazioni nella sindrome metabolica

I livelli di glucosio nel circolo sanguigno sono finemente regolati al fine di mantenere l’omeostasi glicemica. Alterazioni persistenti del metabolismo glucidico possono favorire l’insorgenza di stress ossidativo, la formazione di Advanced Glycation End-products (AGEs), la disfunzione delle cellule β pancreatiche e lo sviluppo di insulino-resistenza, contribuendo alla patogenesi di diverse patologie croniche non trasmissibili (Non-communicable Diseases, NCDs). A livello cerebrale, il glucosio rappresenta il principale substrato energetico; tuttavia, episodi persistenti di iperglicemia possono contribuire al danno neuronale, ad alterazioni della trasmissione nervosa e all’attivazione microgliale. La microglia, principale popolazione immunitaria residente del sistema nervoso centrale (SNC), svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi cerebrale e nella regolazione della risposta neuroinfiammatoria. Alla luce di tali evidenze, la prima parte del progetto è stata dedicata allo studio della modulazione metabolica della risposta microgliale a stimoli pro-infiammatori, utilizzando il modello cellulare umano Human Microglia Clone 3 (HMC3). In questo contesto, particolare interesse è stato rivolto al 3β-idrossibutirrato (3βHB), principale corpo chetonico circolante, prodotto in condizioni di scarsità di glucosio e aumentata disponibilità di acidi grassi. Diversi studi indicano che il 3βHB esercita effetti antinfiammatori, antiossidanti e neuroprotettivi, sostenendo l’interesse verso la sua somministrazione esogena come possibile strategia di modulazione della neuroinfiammazione nelle patologie neurologiche e psichiatriche. In un contesto di semplificazione, quali i modelli in vitro, si è deciso di comprendere il ruolo del metabolismo energetico glucidico nella modulazione della risposta microgliale a stimoli pro-infiammatori, in relazione alla presenza o assenza di 3βHB. Nella complessità metabolica dell’organismo, il metabolismo glucidico, lipidico e amminoacidico risultano strettamente interconnessi. Nella seconda parte del progetto è stata pertanto condotta in individui affetti da sindrome metabolica (MetS), una condizione clinica caratterizzata dalla coesistenza di alterazioni metaboliche e fattori di rischio cardiometabolico, al fine di studiare il dismetabolismo glucidico nel più ampio contesto delle alterazioni sistemiche che lo accompagnano. La MetS è una condizione la cui prevalenza è aumentata negli ultimi anni, il che ha portato allo sviluppo di numerosi studi metabolomici volti a caratterizzare le alterazioni metaboliche e a identificare potenziali biomarcatori. In questo contesto, lo studio di Monnerie e collaboratori ha evidenziato un possibile ruolo del 33βHB come biomarcatore della MetS. Mediante un approccio di metabolomica mirata, sono state determinate le concentrazioni plasmatiche di 3βHB in individui affetti da MetS e in soggetti di controllo, valutandone le eventuali correlazioni con parametri antropometrici, biochimici e indicativi dello stato infiammatorio; al fine di esplorare le associazioni tra i livelli circolanti di 3βHB e il profilo metabolico e infiammatorio della MetS.