EFFETTI DELL’INTEGRAZIONE CON BASSI LIVELLI DI ESTRADIOLO SULL’ASSE RIPRODUTTIVO E SULL’ASSETTO NEUROENDOCRINO IN PAZIENTI CON AMENORREA IPOTALAMICA FUNZIONALE

L’amenorrea ipotalamica funzionale (FHA) è una forma di amenorrea secondaria causata dall’esposizione cronica allo stress, che può essere fisico, metabolico o psicoemotivo. Nella donna in età riproduttiva, l’esposizione all’evento stressante prolungata nel tempo causa situazioni di squilibrio a carico dei sistemi neuroendocrini e metabolici, con conseguenze importanti sulla sfera riproduttiva, che tramite risposte adattative viene bloccata, così da preservare la donna da ulteriori rischi per la salute che si potrebbero verificare con l’instaurarsi di una gravidanza. Questa forma di anovulazione cronica non riconosce alcuna alterazione organica clinicamente dimostrabile a carico dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio o di altre funzioni endocrine e gli esami di laboratorio mostrano livelli di gonadotropine normali o bassi. Queste modificazioni ormonali, oltre a determinare temporanea infertilità, portano ad un aumento dei rischi cardiovascolari, favoriscono l’instaurarsi di osteopenia/osteoporosi ed alterano funzioni cognitive e tono dell’umore. Questi cambiamenti centrali in particolare sono solitamente influenzati dai neurosteroidi, sostanze sintetizzate nel sistema nervoso centrale e periferico a partire da colesterolo o precursori steroidei, che modulano l’attività dei recettori GABAA ed NMDA. Uno dei neurosteroidi più importanti è l’allopregnanolone, un derivato del progesterone coinvolto nella regolazione dell’umore e nella risposta allo stress. Tale molecola, in quanto potente modulatore allosterico positivo del recettore GABAA nel sistema nervoso centrale, è inoltre implicata nell’inibizione del rilascio di GnRH. Il trattamento della FHA si basa sull’eliminazione dei fattori stressogeni, che può essere integrata con altre opzioni terapeutiche, tra cui preparati a base di estrogeni. Nel nostro studio sono state arruolate 56 pazienti con un quadro di amenorrea secondaria persistente almeno 6 mesi, nessun disturbo/malattia metabolica, peso corporeo stabile negli ultimi 6 mesi e con body mass index (BMI) non inferiore a 19 kg/m2, storia di eventi stressanti che hanno preceduto la comparsa della amenorrea, eventuale attività fisica ma non di tipo intensivo/agonistico, sono stati esclusi eventuali problemi funzionali surrenalici, tiroidei o della PRL valutati sulla base di un profilo ormonale. È stato proposto un trattamento di tipo integrativo con estradiolo orale in preparazione galenica a dosi iper-basse di 0.20 mg al giorno per 12 settimane, già codificato in letteratura per la induzione della maturazione puberale nei casi di amenorrea primaria con Sindrome di Turner e approvato per le forme di insufficienza funzionale gonadica dalle linee guida della Società Europea di Endocrinologia. Dopo aver analizzato i parametri ormonali pre e post trattamento, le pazienti sono state suddivise in un gruppo ipogonadotropo se LH<3 mUI/ml e normogonadotropo se LH>3 mUI/ml. Dopo le 12 settimane di trattamento i livelli di LH sono significativamente aumentati, in particolare nelle pazienti con livelli di LH<3 mIU/ml, mentre i livelli di cortisolo sono diminuiti al pari dei livelli di allopregnanolone. Anche l’assetto metabolico e tiroideo è migliorato, con differenze significative nei due gruppi di pazienti. In ulitmo, entro i 3 mesi di trattamento circa la metà delle pazienti ha avuto una perdita simil mestruale, in una percentuale analoga sia per le ipo che per le normoLH. Questo studio dimostra quindi la possibile utilità di una terapia con estradiolo a basso dosaggio per fare da innesco alla ripresa funzionale dell’asse GnRH-gonadotropine nelle pazienti con FHA.