Bone health in women with hereditary breast and ovarian cancer syndrome: effect of prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy and hormone replacement therapy

Introduzione. La salpingo-ovariectomia bilaterale profilattica (RRBSO) è raccomandata dopo i 35 anni per la prevenzione del carcinoma ovarico nelle donne con mutazioni di BRCA o, più raramente, di altri geni (es. BRIP1, PALB2, RAD51D, TP53). La conseguente menopausa chirurgica si associa a un aumentato rischio di osteoporosi. Studi recenti suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva (HRT) a breve termine possa contenere tali effetti senza aumentare il rischio di carcinoma mammario. Obiettivo. Valutare l’impatto della RRBSO, con o senza successiva HRT, sulla densità minerale ossea (BMD), sul rischio fratturativo e sui marker di turnover osseo in donne con mutazioni genetiche predisponenti la sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio. Metodi. Studio prospettico osservazionale condotto presso l’Unità di Oncologia Genetica. Sono state arruolate donne con documentata mutazione genetica predisponente il carcinoma ovarico, valutate al baseline e a 24 mesi mediante densitometria ossea lombare-femorale, calcolo del rischio fratturativo (FRAX-score) ed esami ematici (Ca, P, PTH, 25OH-D, BAP, CTX). Sono stati confrontati quattro gruppi: donne sottoposte a RRBSO in pre/perimenopausa senza successiva HRT (RRBSO), con HRT (RRBSO+HRT), con menopausa naturale o RRBSO post-menopausale (MEN), donne fertili con cicli regolari (FERT). Risultati. Sono state arruolate 111 donne (53 BRCA1+; 55 BRCA2+; 3 con altre mutazioni): 32 nel gruppo RRBSO (età media 52.49+5.23), 10 nel gruppo RRBSO+HRT (età media 49.66+2.47), 33 nel gruppo MEN (età media 62.03+6.07) e 36 nel gruppo FERT (età media 48.78+3.99). Al baseline, il gruppo MEN presentava valori di BMD L1-L4 (p=0.036) e femorale (p=0.038) peggiori rispetto al gruppo RRBSO; tale differenza perdeva la significatività a 24 mesi. In accordo, il gruppo RRBSO mostrava una riduzione significativa a 24 mesi della BMD L1-L4 (p=0.002) e un aumento del FRAX-score per fratture osteoporotiche maggiori (p=0.000) e d’anca (p=0.033). Anche nei gruppi RRBSO+HRT e MEN si osservava un trend in calo della BMD L1-L4 a 24 mesi, ma di proporzioni inferiori al gruppo RRBSO e con differenza significativa solo per il gruppo MEN nel confronto tra gruppi (p=0.015). Non sono state osservate differenze tra i gruppi nella variazione della BMD femorale. Al baseline il gruppo RRBSO mostrava valori più elevati di CTX rispetto agli altri 3 gruppi (p<0.001). Al mese 24, il gruppo RRBSO confermava valori superiori di CTX nel confronto col gruppo FERT (p=0.021) e col gruppo RRBSO+HRT (p=0.017), ma non più rispetto al gruppo MEN. RRBSO presentava anche livelli più elevati di BAP rispetto al gruppo RRBSO+HRT (p=0.015) e al gruppo FERT (p<0.001), mentre al mese 24 si riscontrava una differenza significativa nei valori di BAP solo nel confrontro tra i gruppi RRBSO e FERT (p=0.004). Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi per i valori di PTH e 25OH-D, né al baseline né a 24 mesi. Nessuno degli outcome differiva in base al tipo di mutazione genetica. Conclusioni. Già dopo 24 mesi, le donne sottoposte a RRBSO in pre/perimenopausa senza HRT mostrano un aumento significativo del rischio fratturativo secondo FRAX-score accompagnato da un calo della BMD più marcato rispetto alle donne in menopausa naturale. La HRT sembra attenuare questo trend, senza tuttavia raggiungere la significatività statistica, in linea con le attuali evidenze, ancora limitate da piccoli campioni e brevi follow-up. Inoltre, i valori più elevati di CTX nel gruppo RRBSO indicano un aumentato riassorbimento osseo a seguito dell'intervento. Sono necessari studi prospettici più ampi e a lungo termine, per definire strategie ottimali nella gestione della salute ossea in questa popolazione ad alto rischio.

Introduction. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy (RRBSO) is recommended after age 35 for ovarian cancer prevention in women with BRCA mutations or, less frequently, mutations in other genes (e.g., BRIP1, PALB2, RAD51D, TP53). The resulting surgical menopause is associated with an increased risk of osteoporosis. Recent studies suggest that short-term hormone replacement therapy (HRT) may mitigate these effects without a significant breast cancer risk increase. Objective. This work aims to evaluate the impact of RRBSO, with or without subsequent HRT, on bone mineral density (BMD), fracture risk and bone turnover markers in women with hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC syndrome). Methods. Prospective observational study conducted at the Oncology Genetics Unit of Modena. Women with a documented ovarian cancer-predisposing genetic mutation were enrolled and assessed at baseline and after 24 months through lumbar and femoral bone densitometry (DXA), fracture risk calculation (FRAX-score) and blood tests (Ca, P, PTH, 25OH-D, BAP, CTX). Four groups were compared: women undergoing pre/perimenopausal RRBSO without HRT (RRBSO), with HRT (RRBSO+HRT), women with natural menopause or postmenopausal RRBSO (MEN), and fertile women with regular menstrual cycles (FERT). Results. A total of 111 women were enrolled (53 BRCA1+, 55 BRCA2+, 3 with other mutations): 32 in the RRBSO group (mean age 52.49±5.23), 10 in the RRBSO+HRT group (mean age 49.66±2.47), 33 in the MEN group (mean age 62.03±6.07), and 36 in the FERT group (mean age 48.78±3.99). At baseline, the MEN group had significantly lower L1-L4 BMD (p=0.036) and femoral BMD (p=0.038) compared to the RRBSO group; however, these differences were no longer significant at 24 months. The RRBSO group showed a significant reduction in L1-L4 BMD at 24 months (p=0.002) and an increase in FRAX-score for major osteoporotic fractures (p=0.000) and hip fractures (p=0.033). Both the RRBSO+HRT and MEN groups also showed a downward trend in L1-L4 BMD at 24 months, although the decline was less pronounced than in the RRBSO group and reached statistical significance only in the MEN group (p=0.015). No significant differences were observed between groups in femoral BMD changes. At baseline RRBSO group showed higher values of CTX in comparison with other 3 subgroups (p<0.001). At month 24, RRBSO confirmed higher values of CTX compared to FERT (p=0.021) and RRBSO+HRT (p=0.017) groups, but not more compared to MEN group. RRBSO also had higher baseline values of BAP compared to RRBSO+HRT (p=0.015) and FERT groups (p<0.001), while through month 24 a significant difference was found for BAP only in the comparison between RRBSO and FERT group (p=0.004). No significant differences were observed among subgroups in serum PTH and 25OH-D at baseline or at 24 months. None of the outcomes differed according to the type of genetic mutation. Conclusions. Within just 24 months, pre/perimenopausal women undergoing RRBSO without HRT exhibited a significant increase in fracture risk (FRAX-score) and a more pronounced BMD decline compared to women with natural menopause. HRT appeared to mitigate this trend, though statistical significance was not reached, in line with current evidence, which remains limited by small sample sizes and short follow-up periods. Additionally, significantly higher CTX levels were observed in the RRBSO group, indicating increased bone resorption following the procedure. Larger, long-term prospective studies are needed to establish optimal bone health management strategies in this high-risk population.