Correlazione genotipo-fenotipo in pazienti Noonan-like

INTRODUZIONE. La sindrome di Noonan è un disordine multisistemico a penetranza incompleta ed espressività variabile relativamente rara nella popolazione, caratterizzata da una incidenza stimata tra 1:1000-1:2500 nati vivi. Tale condizione può presentarsi in forma sporadica o essere trasmessa con modalità autosomica dominante o, più raramente, autosomica recessiva. La diagnosi nella maggior parte dei casi è clinica: gli individui affetti presentano in frequenza variabile tipici dismorfismi facciali, ritardo di crescita e ipostaturalismo, anomalie cardiovascolari, lieve disabilità mentale, caratteristiche muscolo-scheletriche, dentali e cutanee, associate ad altre caratteristiche di minore frequenza a carico di vari apparati. Le conoscenze accumulate nel corso degli ultimi 20 anni hanno evidenziato che l’eziologia della sindrome di Noonan è riconducibile a mutazioni di geni codificanti per proteine coinvolte nella via di trasduzione del segnale di RAS-MAP-chinasi: la sindrome appartiene al gruppo di patologie denominato di conseguenza RASopatie. Le principali varianti sono state identificate a carico di oltre 20 geni tra cui PTPN11, KRAS, BRAF, SOS1, SOS2, SHOC2, CBL, RIT1, LZTR1. Nonostante tali progressi, circa il 20% di pazienti con fenotipo Noonan-like con diagnosi clinica risulta negativa per mutazioni patogenetiche all’analisi genetica. OBIETTIVO DELLO STUDIO. L’obiettivo della ricerca è confrontare le caratteristiche fenotipiche, cliniche e auxologiche di un gruppo di pazienti portatori di varianti di significato incerto (VUS) con i dati accumulati nella pregressa letteratura, per dimostrare una correlazione genotipo-fenotipo. MATERIALI E METODI. In questo studio è stato selezionato un gruppo di 10 pazienti di età compresa tra 0 e 20 anni caratterizzati da fenotipo Noonan-like e dal riscontro all’analisi genetica di VUS a carico dei geni noti inclusi nel pannello per RASopatie. In ciascun paziente sono state eseguite approfondite valutazioni anamnestiche, auxologiche, strumentali e cliniche. RISULTATI. Le VUS riscontrate all’analisi genetica sono a carico dei geni LZTR1, PTPN11, BRAF, RAF1, FBXW11, CBL e MAP2K2. Il gruppo più numeroso è costituito da 4 pazienti con variante di LZTR1, che presentano tutti caratteristiche facciali tipiche, anomalie cutanee, scheletriche, auxologiche e, in misura minore, caratteristiche cliniche frequenti nella sindrome di Noonan. Tra le misurazioni auxologiche, 7 pazienti su 10 presentano statura inferiore al 3° percentile, e tra i 5 pazienti in trattamento con ormone della crescita, i pazienti con variante di PTPN11 hanno minore risposta alla terapia, come mostrato da precedenti studi. Inoltre, la variante di FBXW11 associa caratteristiche fenotipiche analoghe a quelle descritte in letteratura. CONCLUSIONI. L’ampia eterogeneità genetica che determina la Sindrome di Noonan rende difficoltoso stabilire correlazioni certe genotipo-fenotipo. Tuttavia, confrontando i dati raccolti nei pazienti arruolati in questo studio con quelli descritti in letteratura, si riscontrano corrispondenze cliniche e fenotipiche tra pazienti portatori di VUS e pazienti portatori di varianti patogenetiche a carico di geni causativi di RASopatie. Il presente studio evidenzia la necessità di proseguire il follow up clinico, auxologico e genetico nei pazienti con caratteristiche fenotipiche Noonan-like con rivalutazione dei database genomici a distanza o eventuali ulteriori analisi genetiche in base all’evoluzione clinica.