Trattamento con Tofersen nei pazienti SLA con mutazione SOD1: risposta clinica, andamento dei biomarcatori ed eventi avversi

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia degenerativa con elevata eterogeneità clinica e che porta a morte in pochi anni. Dal 2021 oltre al Riluzolo è stato approvato l’utilizzo di Tofersen come trattamento ad uso compassionevole per i pazienti con SLA e mutazione del gene superossido dismutasi 1-SOD1. Tofersen è un oligonucleotide antisenso a somministrazione intratecale che si è dimostrato efficace nel ridurre la sintesi dell’enzima mutato e le concentrazioni di neurofilamenti (Nf). Abbiamo condotto uno studio retrospettivo osservazionale su 20 pazienti affetti da SOD1-SLA sottoposti a trattamento con Tofersen in 4 centri italiani di riferimento. Obiettivo principale dello studio è analizzare effetti clinici, eventi avversi (AE) e andamento dei biomarcatori di neurodegenerazione e neuroinfiammazione nel liquor e nel siero in corso di terapia. I pazienti sono stati caratterizzati dal punto di vista fenotipico e genetico e sono stati raccolti dati clinici di progressione di malattia tramite la scala ALSFRS-R, la funzionalità respiratoria e il ricorso a supporto ventilatorio e nutrizionale. Inoltre sono stati raccolti campioni ematici e liquorali per studio di numerosi biomarcatori. I 20 pazienti (12 femmine-8 maschi) con età media all’esordio di 50 anni sono stati seguiti dall’inizio del trattamento in media per 16 mesi. Per il sottogruppo di pazienti di Modena è stato possibile evidenziare un rallentamento della progressione di malattia durante il trattamento con Tofersen rispetto al periodo precedente (differenza media-MD 0,324punti/mese, p 0,215); sebbene tale differenza non abbia raggiunto la significatività statistica, l’andamento suggerisce un potenziale beneficio clinico del farmaco. Durante il trattamento sono state evidenziate variazioni mensili statisticamente significative nei livelli liquorali di proteine (MD 5,45 mg/dl, p 0,003), IgG (MD 1,039 mg/dl, p 0,041), albumina (MD 4,033 mg/dl, p 0,031), serpinA1 (MD 0,967 mcg/ml, p < 0,001) e CHI3L1 (MD 3,723 ng/ml, p 0,017). Nel siero sono stati registrati un significativo incremento della troponina T (MD 2,153 ng/L, p 0,006) e una riduzione dell’osteopontina (MD -2,453 ng/ml, p 0,020). Tra i marcatori di neurodegenerazione si è osservata una significativa riduzione mensile di NfL sia nel liquor (MD -143,436 pg/ml, p 0,009) che nel siero (MD -2,844pg/ml, p 0,018); la riduzione dei livelli di pNfH non ha raggiunto la significatività statistica. Solo la correlazione tra CHI3L1 e le proteine liquorali è risultata statisticamente significativa (-0,857; p = 0,024). Il trattamento è stato ben tollerato, con AE correlati principalmente alla procedura di rachicentesi, in particolare cefalea e lombalgia. In una occasione 2 pazienti hanno sperimentato dolore lombare intenso a seguito dei numerosi tentativi di rachicentesi, richiedendo il rinvio della somministrazione del farmaco. Un paziente ha sospeso il trattamento per soggettiva inefficacia, due pazienti sono deceduti e una paziente è stata sottoposta a tracheotomia dopo 9 mesi di terapia. Questi dati, seppur limitati dal piccolo campione e dalla natura retrospettiva dello studio, suggeriscono un potenziale effetto del farmaco nel rallentare la progressione della malattia. Le variazioni dei biomarcatori indicano da un lato il rallentamento della neurodegenerazione, dall’altro l’attivazione di risposte biologiche complesse, come una possibile risposta immunitaria. Identificare biomarcatori in grado di predire esiti clinici o effetti avversi potrebbe aiutare a comprendere meglio i meccanismi patogenetici e il ruolo del Tofersen nella modulazione della progressione della malattia. Studi con popolazione più ampia e follow-up più estesi sono necessari per definire meglio gli effetti clinici e biologici del trattamento.