Sex Steroids and Bone Health in Klinefelter Syndrome

INTRODUZIONE. La sindrome di Klinefelter (KS) è una condizione genetica maschile caratterizzata da un cariotipo 47,XXY, associata a ipogonadismo e aumentato rischio di ridotta densità minerale ossea (BMD). Questo studio analizza il coinvolgimento scheletrico nella KS, focalizzandosi sulla progressione di osteopenia e osteoporosi. OBIETTIVO DELLO STUDIO. L’obiettivo di questo studio prospettico, osservazionale e longitudinale è indagare la BMD in un’ampia coorte di pazienti con KS ed esaminare i cambiamenti della BMD e la progressione dell’osteopenia/osteoporosi nel tempo, al fine di comprendere meglio il coinvolgimento scheletrico nella KS e supportare strategie più efficaci per la gestione della salute ossea in questa popolazione. METODI. Si tratta di uno studio prospettico, osservazionale e longitudinale in pazienti con KS che hanno eseguito almeno una valutazione dello stato osseo e dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Osteoporosi, osteopenia e bassa densità minerale ossea per età sono state definite sulla base dei risultati della Densitometria Ossea (DXA, Hologic), secondo i criteri dell’OMS e dell’ISCD. Un sottogruppo di 47 pazienti ha eseguito almeno due DXA in un intervallo mediano di 7,9 anni. Il testosterone totale (TT) e l’estradiolo (E2) sono stati misurati mediante immunometrico (IA) e LC-MS/MS. La BMD è stata valutata a livello della colonna lombare e del femore. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di terapia sostitutiva con testosterone (TRT). RISULTATI. Sono stati inclusi 71 pazienti, con un’età mediana alla prima DXA di 35,09 anni (IQR: 26,5–45,3) e un livello mediano di TT sierico di 3,2 ng/mL (IQR: 2,15–4,31). Alla baseline, la BMD mediana dell’intera coorte era: 0,98 g/cm² (IQR: 0,91–1,04) a livello lombare (L1–L4), 0,95 g/cm² (IQR: 0,87–1,08) al femore totale (TF), e 0,85 g/cm² (IQR: 0,75–0,95) al collo femorale (FN). La prevalenza di osteoporosi, osteopenia e bassa BMD per età era rispettivamente dell’1,4%, 7,04% e 14,1%. Nessuno dei 71 pazienti aveva mai ricevuto trattamenti osteoattivi. L’analisi di regressione lineare non ha mostrato correlazioni significative tra TT sierico e BMD in nessun sito, mentre l’E2 misurato con LC-MS/MS ha mostrato una correlazione positiva con la BMD femorale (R² = 0,6224, p = 0,0350). Dei 47 pazienti con più di una DXA, l’ultima è stata considerata per il confronto, con un intervallo medio tra le due di 7,9 ± 3,7 anni. Non sono state osservate differenze significative nella BMD tra la DXA basale e quella più recente nei siti L1–L4, TF o FN. Tra questi 47 pazienti, 17 erano già in TRT al basale, 23 hanno iniziato la TRT tra la prima e l’ultima DXA, e 7 non l’hanno mai iniziata. Non sono state osservate differenze significative nei valori assoluti o nelle variazioni percentuali della BMD tra le tre sottopopolazioni. I valori mediani di Δ%BMD erano: femore totale (TF): +0,6%, +3,76%, –1,67%; collo femorale (FN): –3,57%, +1,45%, –4,54%; colonna lombare (L1–L4): –2,04%, +4,02%, –0,39%, rispettivamente. CONCLUSIONI. La salute ossea nei pazienti con KS appare più stabile del previsto, con BMD che tende a non peggiorare nel tempo. L’estradiolo (E2), misurato con LC-MS/MS, mostra un’associazione significativa con la BMD femorale, a differenza del testosterone. Questi risultati indicano un fenotipo scheletrico eterogeneo e sottolineano la necessità di studi più ampi e personalizzati.

BACKGROUND Klinefelter syndrome (KS) is the most common sex chromosome disorder in males, caused by an extra X chromosome (47,XXY). It is linked to endocrine abnormalities and a highly variable clinical picture. This study focuses on bone health, as KS is associated with low bone mineral density (BMD) and increased risk of osteoporosis, mainly due to hypergonadotropic hypogonadism and other contributing factors. AIM OF THE STUDY. The aim of this prospective, observational longitudinal study is to investigate BMD in a large cohort of KS and to examine BMD changes and osteopenia/osteoporosis progression overtime, in order to better understand the skeletal involvement in KS and to support more effective strategies for bone health management in this population. METHODS. 71 individuals with confirmed 47,XXY KS, who underwent at least one evaluation of bone status and of hypothalamic-pituitary-gonadal axis were enrolled. Osteoporosis, osteopenia, and low BMD for age were defined based on Dual-Energy X-ray Absorptiometry (DXA) results (Hologic), according to WHO and ISCD criteria. A subset of 47 patients had at least two DXA scans over a median follow-up of 7.9 years. Total serum testosterone (TT) and estradiol (E2) were measured using both immunoassay and LC-MS/MS. BMD was assessed at the lumbar spine and femur. Patients were stratified by testosterone replacement therapy (TRT) status. RESULTS. A total of 71 patients were included, with a median age at the time of the first baseline DXA of 35.09 years (IQR: 26.5–45.3) and a median TT level of 3.2 (IQR: 2.15 – 4.31) ng/mL. At baseline, the median BMD of the entire cohort was: 0.98 (IQR: 0.91-1.04) g/cm² at the lumbar spine (L1–L4), 0.95 (IQR: 0.87-1.08) g/cm² at the total femur (TF), and 0.85 (IQR 0.75-0.95) g/cm² at the femoral neck (FN). The prevalence of osteoporosis, osteopenia, and low BMD for age was 1.4%, 7.04%, and 14.1%, respectively. None of the 71 patients had ever received bone-active treatments. At linear regression, no significant correlation was found between serum TT and BMD at any site, while serum E2 measured by LC-MS/MS correlated positively with femoral BMD (R² = 0.6224, p = 0.0350). Among the 47 patients who underwent more than one DXA scan, the most recent one was considered, with a mean interval between the two of 7.9 ± 3.7 years. No significant differences in BMD were observed at L1–L4, TF, or FN when comparing the baseline DXA to the most recent one. Of these 47 patients, 17 were already receiving TRT at baseline, 23 initiated TRT between the first and the last DXA, and 7 had never started TRT. No significant differences in BMD were observed between baseline and follow-up DXA scans across the three KS subgroups (on TRT at baseline, initiated TRT during follow-up, never treated), neither in absolute values nor in percentage changes. Median Δ%BMD values were as follows: total femur (TF): +0.6%, +3.76%, –1.67%; femoral neck (FN): –3.57%, +1.45%, –4.54%; lumbar spine (L1–L4): –2.04%, +4.02%, –0.39%, respectively. CONCLUSIONS. Bone health impairment in KS appears to be less frequent and less progressive than previously reported. No significant correlation was found between TT and BMD, whereas E2, measured via LC-MS/MS, showed a stronger association with femoral BMD. Longitudinal data suggest that BMD remains stable overtime in many KS patients, regardless of TRT. These findings support a heterogeneous skeletal phenotype in KS, with some individuals maintaining adequate bone health without TRT. Future larger studies incorporating hormonal, genetic, and microarchitectural parameters are essential to better assess bone risk and personalize management in this population.