Coinvolgimento della IL-4 nel Disturbo di Spettro Autistico: evidenze da uno studio di associazione immunogenetica.

Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è caratterizzato da deficit nella reciprocità sociale e nella comunicazione, comportamenti ripetitivi, interessi ristretti e un’elaborazione sensoriale atipica. Già da tempo è noto come l’ASD derivi da una complessa combinazione di fattori genetici, ambientali e immunologici. Studi recenti hanno trovato anomali livelli liquorali e periferici di varie citochine coinvolte nella risposta immunitaria, nonché la presenza di autoanticorpi diretti ad antigeni cerebrali in alcuni bambini autistici. Lo scopo di questo studio è indagare il contributo immunologico alla fisiopatologia dell’autismo verificando la possibile associazione tra ASD e 28 varianti genetiche comuni (SNP) funzionali site in 22 geni che codificano citochine coinvolte in 15 diverse componenti del sistema immunitario, andando poi ad analizzare l’espressione periferica dei geni associati al disturbo. Per lo studio genetico di associazione intrafamiliare (“family-based association test”) è stato effettuato: (a) il reclutamento di un campione sperimentale italiano comprendente 520 pazienti con ASD e loro familiari di I grado (N totale = 1672); (b) l’analisi di un set di dati di replica desunto da un campione di validazione raccolto dall’Autism Genetic Resource Exchange (AGRE, USA) comprendente 1.031 famiglie simplex e multiplex; (c) il reclutamento di un ulteriore campione italiano per la validazione definitiva comprendente 381 famiglie (359 simplex e 22 multiplex), con 402 pazienti affetti da autismo o disturbi correlati del neurosviluppo e loro familiari di I grado (N totale = 1284). In tutti e tre i campioni è stata riscontrata un’associazione intrafamiliare statisticamente significativa tra ASD e l’allele T dello SNP rs2243250 sito nel promotore del gene per IL-4, che appartiene al cluster genico Th2 comprendente i geni IL-4, IL-5, IL-13 e CSF-2. Nel nostro campione, abbiamo effettivamente riscontrato un incremento significativo dei livelli plasmatici di IL-4 e GM-CSF nei soggetti con ASD rispetto ai fratelli/sorelle non affetti. Dal punto di vista clinico, l’allele T è risultato positivamente associato con presenza di allergie, patologie autoimmuni e, anche se in minor misura, con regressione comportamentale all’esordio in concomitanza con una malattia infettiva; è interessante notare che è anche risultato significativamente correlato ad un aumento della circonferenza cranica a 12 mesi di età, ad una cognitività sociale (gesto di scambio, attenzione congiunta) meno compromessa nei soggetti con ASD e, includendo anche a soggetti con disturbi correlati del neurosviluppo, con la presenza di ipersensibilità uditiva. Nel complesso, i risultati di questo studio rafforzano l’ipotesi di un ruolo cruciale del sistema immunitario e delle citochine Th2 nella patogenesi dell’ASD in un sottogruppo consistente di bambini, caratterizzato da allergie e/o autoimmunità, regressione post-infettiva, macrocefalia, minore compromissione della cognitività sociale e anomalia delle elaborazioni sensoriali uditive.