EFFICACIA DIAGNOSTICA E IMPATTO CLINICO DELLA DIAGNOSI GENOMICA NELLE MALATTIE RENALI. DALL’IMPIEGO DI UN PICCOLO PANNELLO GENETICO ALL’ANALISI IN “WHOLE GENOME SEQUENCING”

La malattia renale cronica (CKD) rappresenta una patologia diffusa nella popolazione generale, dove la prevalenza si attesta attorno al 10-13%. In una quota non trascurabile di casi (circa il 10%) essa è provocata da cause genetiche. Negli ultimi anni, si è assistito a un progressivo sviluppo della diagnostica genomica, basata su tre diverse tecnologie di sequenziamento massivo parallelo: targeted gene panels, WES (Whole Exome Sequencing) e WGS (Whole Genome Sequencing) Nel centro di Nefrologia del AOU di Modena, sono stati disegnati due studi per stabilire la resa diagnostica e l’impatto clinico dell’approccio genomico, chiamati DECIDE ed ORIENTING. DECIDE è uno studio retrospettivo multicentrico (cinque centri europei), condotto a carico di una popolazione di 692 pazienti sottoposti, tra 2018 e 2023, a un test genetico mediante un pannello di geni (NES). Per ciascun paziente, si è proceduto alla raccolta di dati clinici e di dati genetici e si è attribuita una presentazione clinica tra sette possibili categorie (malattia cistica renale, malattia glomerulare, CAKUT, nefrolitiasi/nefrocalcinosi, tubulopatia, fenotipo negativo e uCKD). Tale test genetico ha identificato una variante diagnostica in 252 pazienti, con una resa diagnostica complessiva pari al 36%. In particolare, le varianti sono state riscontrate prevalentemente a carico dei geni PKD1, PKD2, COL4A3, COL4A4 e COL4A5, di cui i primi due associati a malattia cistica renale e gli ultimi tre a glomerulopatia. I dati raccolti suggeriscono che questo approccio basato su un piccolo set di geni (44) abbia un’efficacia paragonabile e non inferiore a quella di pannelli genetici con un maggior numero di geni o a quella della tecnologia WES. Tra i 252 pazienti con variante diagnostica, 86 soggetti arruolati dal centro di Modena sono stati selezionati per valutare l’impatto clinico del pannello NES. Sulla base dei risultati del test genetico, la diagnosi clinica è stata confermata nel 70% e modificata nel 7% dei casi, mentre una nuova diagnosi è stata formulata nel 23% dei casi. Inoltre, i dati clinici dei pazienti arruolati sono stati utilizzati per addestrare un modello di machine learning, creando un algoritmo in grado di predire, prima di eseguire il test, la probabilità che un paziente risulti positivo al test genetico. Tra i dati clinici usati, quattro sono i fattori indipendenti maggiormente predittivi di un test genetico positivo: presentazione clinica, storia familiare di malattia renale, esordio precoce e insufficienza renale. In continuità con DECIDE e nel tentativo di definire una diagnosi nei casi negativi, è stato progettato ORIENTING, uno studio prospettico multicentrico basato su tecnologia WGS e diviso in due fasi. La prima fase prevede la creazione di una lista di soggetti, corrispondenti a pazienti con esito negativo a test genetici precedenti (escluso il WGS) e con disponibilità di due familiari (idealmente i genitori) per l’esecuzione dell’analisi genomica in trio. La seconda fase prevede la creazione di un ranking dei pazienti identificati nella fase 1 tramite due indici clinici e la selezione dei 100 pazienti indice in trio più verosimilmente affetti da una condizione genetica e che verranno quindi sottoposti a WGS. Attualmente, la fase 1 dello studio ORIENTING è ancora in corso. Presentiamo i dati clinici preliminari relativi a una coorte di 89 pazienti. In particolare, l’età media è 57 anni, il 65% dei pazienti è di sesso femminile e le presentazioni cliniche più diffuse sono la malattia cistica renale e la glomerulopatia. Per concludere, i risultati ottenuti con DECIDE dimostrano l’efficacia dell’approccio genomico nella diagnosi eziologica di CKD, mentre ORIENTING apre la strada a un possibile miglioramento della resa diagnostica grazie all’utilizzo di WGS.