Enantioseparazione e studio della stabilità metabolica del carisoprodolo: applicazione all’indagine di un suo possibile metabolismo stereoselettivo e all’identificazione dei metaboliti mediante l’uso di microsomi epatici di ratto

Il carisoprodolo, un miorilassante ampiamente prescritto, viene metabolizzato a livello epatico nei suoi principali metaboliti attivi, meprobamato e idrossicarisoprodolo. Nonostante il suo frequente utilizzo, la farmacocinetica del carisoprodolo è ancora poco studiata, dal momento che la maggior parte delle ricerche si sono storicamente concentrate sul suo metabolita meprobamato. Inoltre, nonostante il carisoprodolo sia dotato di un centro stereogenico, non è mai stata riportata in letteratura la sua separazione chirale. Tra gli obiettivi di questo lavoro di tesi vi era la valutazione della stabilità metabolica del carisoprodolo e l’identificazione dei suoi principali metaboliti, attraverso l’impiego di microsomi epatici di ratto. Le analisi, condotte mediante cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa ad alta risoluzione (LC-HRMS), hanno evidenziato che, oltre alla formazione del meprobamato, il metabolismo epatico microsomiale dà origine a numerosi derivati idrossilati. Tra questi, è stato individuato un metabolita con una struttura inedita rispetto a quella finora descritta in letteratura, rappresentando una novità dal punto di vista strutturale. È stato inoltre sviluppato un metodo cromatografico bidimensionale achirale–chirale, basato sulla tecnica heart-cut, che ha consentito per la prima volta la separazione degli enantiomeri del carisoprodolo e l’indagine su un eventuale metabolismo stereoselettivo. L’analisi delle cinetiche di deplezione dei singoli enantiomeri ha rivelato che uno dei due viene metabolizzato dai microsomi epatici con una velocità significativamente superiore rispetto all’altro, suggerendo un’evidente stereoselettività nel metabolismo del composto. I risultati ottenuti offrono un contributo rilevante alla comprensione del metabolismo, finora poco esplorato, del carisoprodolo. Questo lavoro di tesi getta inoltre le basi per futuri studi farmacologici sui singoli enantiomeri, contribuendo a chiarire la farmacocinetica di un farmaco ampiamente utilizzato, ma tuttora oggetto di discussione per i suoi aspetti clinici controversi.