Delivery of Trimetazidine via Targeted Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) Co-Loaded with Palmitoylethanolamide for Improved Skeletal Muscle Therapy

La sarcopenia, una condizione legata all’invecchiamento che genera crescente preoccupazione per la salute degli anziani, attualmente manca di interventi farmacologici specifici. Questo disturbo progressivo e generalizzato del sistema muscolare è caratterizzato da una significativa perdita di massa, forza e funzione del muscolo, compromettendo gravemente la qualità della vita e aumentando il rischio di disabilità e mortalità. Il presente studio esplora un nuovo paradigma terapeutico: la co-somministrazione di Trimetazidina (TMZ), un modulatore metabolico, e Palmitoiletanolamide (PEA), un agente antinfiammatorio, all'interno di Nanoparticelle Solide Lipidiche (SLNs) per il rilascio mirato al muscolo scheletrico. La TMZ, un farmaco anti-anginoso di comprovata efficacia, funziona ottimizzando il metabolismo del muscolo cardiaco e scheletrico, spostando la produzione di energia verso l'ossidazione del glucosio, il che ha mostrato promettenti risultati nel migliorare le prestazioni e la forza muscolare nei modelli di animali sarcopenici. Contestualmente, la PEA, un lipide endogeno dalle proprietà antinfiammatorie, offre una contromisura cruciale all'infiammazione cronica, condizione ampiamente riconosciuta come un fattore chiave nella progressione della sarcopenia. La logica alla base della combinazione di questi due composti è quella di ottenere un effetto terapeutico sinergico, contrastando sia la disfunzione metabolica che le componenti infiammatorie della malattia. In uno studio precedente, la co-incapsulazione di TMZ e PEA in un'unica formulazione di nanoparticelle lipidiche aveva incontrato come ostacolo la marcata disparità fisico-chimica tra TMZ, composto altamente idrofilo, e PEA, nettamente lipofila. Pertanto, nel presente lavoro di tesi, l'obiettivo principale è stato quello di progettare razionalmente e ottimizzare SLNs, studiando l'influenza di parametri quali la composizione lipidica, il pH del mezzo di formulazione e il tipo di tensioattivo sulle caratteristiche fisico-chimiche delle particelle, la loro stabilità e l'efficienza di incapsulamento dei farmaci. Le SLNs preparate, PEGilate o meno, sono state sottoposte ad una caratterizzazione approfondita, analizzando in particolare le dimensioni, l'indice di polidispersione, il potenziale zeta, la morfologia, l'efficienza di incapsulamento e i profili di rilascio in vitro di entrambi i farmaci. Inoltre, sono stati avviati studi preliminari per la funzionalizzazione delle SLNs con il peptide M12 per il targeting specifico alle cellule muscolari. Studi successivi si concentreranno sul perfezionamento della funzionalizzazione della superficie delle particelle e sulla valutazione dell'efficacia anti-sarcopenica in vivo del sistema sviluppato in modelli preclinici.

Sarcopenia, a growing concern for the health of the aging population, currently lacks specific pharmacological interventions. This progressive and generalized skeletal muscle disorder is characterized by a significant loss of muscle mass, strength, and function, severely compromising quality of life and increasing the risk of disability and mortality. The present study explores a new therapeutic paradigm: the co-administration of Trimetazidine (TMZ), a metabolic modulator, and Palmitoylethanolamide (PEA), an anti-inflammatory agent, within Solid Lipid Nanoparticles (SLNs) for targeted skeletal muscle delivery. TMZ, a drug with proven efficacy as an anti-anginal, works by optimizing cardiac and skeletal muscle metabolism, shifting energy production towards glucose oxidation. This has shown promising results in improving muscle performance and strength in sarcopenic models. Concurrently, PEA, an endogenous lipid with potent anti-inflammatory properties, offers a crucial countermeasure to chronic inflammation, widely recognized as a key factor in sarcopenia's progression. The rationale behind combining these two compounds is to achieve a synergistic therapeutic effect, addressing both the metabolic dysfunction and inflammatory components of the disease. In a previous study, the co-encapsulation of TMZ and PEA within a single lipid-based nanoparticle formulation was hindered by the substantial physicochemical disparity between TMZ, highly hydrophilic compound and PEA distinctly lipophilic. Therefore, in the present thesis work the main objective was to achieve the rational design and optimization of SLNs investigating the influence of parameters such as lipid composition, pH of the formulation medium and surfactant type on physicochemical characteristics, stability and drug encapsulation efficiency of nanoparticle formulation. The prepared SLNs, PEGylated or not, were subjected to comprehensive characterization, particularly analyzing particle size, polydispersity index, zeta potential, morphology, encapsulation efficiency, and in vitro release profiles of both the drugs. Furthermore, preliminary studies were initiated for their functionalization with the M12 peptide for specific muscle cell targeting. Subsequent studies will focus on refining this functionalization and evaluating the anti-sarcopenic efficacy in vivo of the developed system in preclinical models.