Ruolo di CX3CR1 nella modulazione in vivo del profilo metabolomico del tessuto cerebrale in condizioni infiammatorie

La comunicazione tra sistema nervoso centrale e sistema immunitario è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi cerebrale e per la modulazione della funzione neuronale. La microglia, principale cellula immunitaria del cervello, svolge un ruolo cruciale nel coordinare la risposta infiammatoria e nel regolare l’attività sinaptica e la plasticità neuronale. La sua funzione è strettamente modulata dal recettore CX3CR1, che media la comunicazione con i neuroni tramite la fractalkina (CX3CL1). L’assenza di CX3CR1 è associata a diversi deficit neuronali, riconducibili a una disfunzione microgliale, sebbene i meccanismi sottostanti non siano ancora completamente chiariti. L’attivazione microgliale tramite lipopolisaccaride (LPS) rappresenta un modello consolidato per lo studio di malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative, poiché consente di analizzare in modo controllato le risposte cellulari e neurochimiche all’infiammazione. Tale risposta risulta essere modulata da fattori intrinseci, quali la presenza di CX3CR1, e da variabili biologiche, tra cui il sesso, noto per modulare densità, morfologia e funzione microgliale. Tra i principali bersagli dell’infiammazione cerebrale figura il metabolismo del triptofano: l’attivazione microgliale favorisce la via delle chinurenine a scapito della sintesi di serotonina, con produzione di metaboliti potenzialmente neurotossici che amplificano il danno neuronale e contribuiscono alla progressione delle malattie neurodegenerative. In tale scenario, il presente studio si propone di indagare come l’infiammazione sistemica indotta da LPS alteri i profili neurochimici in due diverse aree cerebrali, ipotalamo e corteccia prefrontale, valutando il ruolo modulatore del recettore CX3CR1 ed eventuali differenze sesso-specifiche. L’analisi metabolomica targeted condotta mediante HPLC- ESI-MS/MS ha permesso la quantificazione di neurotrasmettitori catecolaminergici e relativi metaboliti degradativi, di composti della via delle chinurenine e di metaboliti di origine intestinale, quali p-cresolo e trimetilammina-N-ossido (TMAO), noti per il loro ruolo nel neurosviluppo, deficit cognitivi e malattie neurodegenerative. I risultati evidenziano che il trattamento con LPS altera il metabolismo del triptofano e delle catecolamine in modo dipendente da sesso, genotipo e regione cerebrale. In entrambe le aree analizzate si osserva un incremento della conversione del triptofano verso le chinurenine, indicando l’attivazione del ramo neurotossico in risposta all’infiammazione. Inoltre, le variazioni genotipo-dipendenti osservate indicano che la segnalazione mediata dal recettore CX3CR1 gioca un ruolo chiave nel modulare le risposte metaboliche all’infiammazione. Sebbene siano necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi cellulari e molecolari alla base di tale modulazione, i risultati indicano che la segnalazione mediata da CX3CR1 modula le risposte metaboliche all’infiammazione cerebrale e che tali risposte presentano differenze sesso- e regione-specifiche, fornendo basi per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate.