Synthesis of 4’-methylchrysoeriol and its chiral derivatives with promising antitumor activity

I prodotti naturali hanno storicamente ricoperto un ruolo cruciale nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Nonostante il significativo progresso della chimica sintetica e la diffusione di tecniche di high throughput screening, i potenziali effetti terapeutici dei composti naturali continuano ad essere oggetto di grande interesse. Tra i prodotti naturali i flavoni, una sottocategoria dei flavonoidi, sono prodotti da diverse specie di piante e ad essi è stata attribuita una vasta gamma di effetti benefici, tra cui figurano attività antiossidante, antinfiammatoria e antitumorale. Tuttavia, il loro sfavorevole profilo farmacocinetico spesso ne limita l’applicazione terapeutica. Il presente lavoro descrive la sintesi di derivati flavonici dotati di promettente attività antitumorale. Al fine di migliorare la biodisponibilità e le proprietà farmacodinamiche di questi composti, una porzione chirale è stata introdotta nella struttura flavonica di base. È stata così ottenuta una libreria di sedici nuovi derivati chirali tramite un protocollo sintetico in cinque step, utilizzando un pool chirale di amminoesteri. Nella prima fase, lo scheletro flavonico è stato ottenuto attraverso una ciclocondensazione termica senza solventi, valutando tre differenti metodi di riscaldamento. Il protocollo assistito da riscaldamento a microonde si è dimostrato superiore, fornendo il prodotto con una resa del 91%, tempi di reazione considerevolmente ridotti e una maggiore purezza, oltre ad aderire più efficacemente ai principi della green chemistry. La reazione di accoppiamento è stata condotta impiegando esteri metilici enantiomericamente puri di quattro amminoacidi – triptofano, valina, fenilalanina e fenilglicina – con una resa media del 42%. Ogni derivato è stato successivamente idrolizzato in blande condizioni alcaline. I rapporti enantiomerici, determinati tramite cromatografia liquida con una fase stazionaria chirale, sono risultati compresi tra l’81,5% e il 97,9%. La ricerca futura sarà orientata alla valutazione dell’attività biologica dei nuovi derivati chirali, in particolare all’analisi della loro attività anticancerogena su quattro diverse linee cellulari: A375-C5, MCF-7, NCI-H460 e HCT-15.

Natural products have historically played a crucial role in the development of therapeutic agents. Despite significant advances in synthetic chemistry and the diffusion of high throughput screening techniques, the therapeutic potential of natural compounds remains a subject of considerable scientific interest. Among natural products, flavones, a subcategory of flavonoids, are produced by many plant species and exhibit a multitude of beneficial effects, including antioxidant, anti-inflammatory, and anticancer activity. However, their poor pharmacokinetic profile often represents a limitation to their therapeutic application. This work describes the synthesis of flavone derivatives with promising antitumor activity. Aiming to improve the compounds’ bioavailability and pharmacodynamic, a chiral moiety has been added to the core structure. A library of sixteen new chiral derivatives has been synthesized through a five-step protocol, employing a chiral pool of amino esters. In the first step, the flavone scaffold was obtained through a solvent-free thermal cyclocondensation, testing three different heating methods. A microwave-assisted protocol proved superior in terms of yield (91%), reaction time and purity of the final product, while also better aligning with green chemistry principles. The coupling reaction was performed with enantiomerically pure methyl esters of four amino acids (tryptophan, valine, phenylalanine and phenylglycine), with an average yield of 42%. Each derivative was then hydrolyzed in mild alkaline conditions. Liquid chromatography, using a commercial chiral stationary phase, was performed to evaluate the enantiomeric ratios, which ranged from 81.5% to 97.9%. Future work will focus on the biological evaluation of the novel chiral derivatives. Specifically, the anticancer activity will be assessed on four different cancer cell lines - A375-C5, MCF-7, NCI-H460, and HCT-15.