Introduzione di motivi “Hinge Binder” su inibitori di protein chinasi attraverso reazioni di Chan-Lam

La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è una malattia causata da una crescita deregolata ed eccessiva delle cellule staminali ematopoietiche, cellule immature e non ancora specializzate. FLT3, una proteina chinasi, svolge un ruolo chiave nella segnaletica cellulare in quanto è responsabile della proliferazione, differenziazione e apoptosi delle cellule ematopoietiche e dei linfociti; FLT3 è identificata come un target terapeutico chiave per il trattamento di AML insieme a RET, un’altra chinasi identificata come co-fattore per l’attività cellulare nell’ AML con pathways sovrapposti a quelli di FLT3. L’inibizione di queste due chinasi è dunque stata proposta come strategia terapeutica per la AML. Lo scopo di questo progetto di ricerca è quello di creare una libreria di inibitori duali per FLT3 e per RET. Le strutture sono state progettate in silico in collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. Marzaro dell'Università di Padova e la loro valutazione in vitro e in vivo è stata svolta in collaborazione con il Prof. Mologni dell'Università di Milano Bicocca. I composti target sono caratterizzati da un nucleo pirazolico e una bisanilina connessi fra di loro da un linker ureico, con vari sostituenti possibili su tutti gli anelli aromaticii. È stato precedentemente osservato che la presenza di un eteroatomo a ponte tra i due sistemi aromatici influenza il profilo di selettività degli inibitori, con i composti bifenilici che risultano più selettivi verso FLT3 e i composti con il linker eteroatomico che mostrano un profilo di inibizione duale per FLT3 e RET. L’obbiettivo di questo progetto di tesi è quello di investigare l'impatto di sostituenti sull’anello ureico della porzione bisanilica ; inoltre, sono state ottimizzate le condizioni della reazione di Chan-Lam per collegare i due anelli aromatici con un eteroatomo.