Sintesi rame-assistita di bis-aril eteri come inibitori di chinasi

La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è la forma più comune di leucemia acuta che si sviluppa negli adulti ed è una neoplasia ematologica che origina dalla anormale crescita e differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche. La tirosin chinasi FLT3 è un enzima coinvolto nei processi di proliferazione, differenziazione e apoptosi delle cellule ematopoietiche. L’inibizione di FLT3 mutata è stata proposta come strategia terapeutica per il trattamento dell'AML. Oltre a FLT3, è stata identificata un'altra protein chinasi come co-fattore per l'attività cellulare nell'AML: RET. Lo scopo di questo progetto è quello di sviluppare strategie sintetiche per la sintesi di librerie di composti in grado di agire come inibitori duali di RET e FLT3. Tali composti sono stati progettati in collaborazione con l’università di Padova e sono caratterizzati dalla presenza di un gruppo pirazolico e un gruppo poliaromatico, connessi tra loro da un linker ureico. I composti in questione sono stati sviluppati con funzionalità comuni per la successiva funzionalizzazione su molecole di colesterolo e la loro valutazione in vitro e in vivo è stata svolta in collaborazione con il Prof. Mologni dell'Università di Milano Bicocca. In questa tesi di ricerca sono state sviluppate strategie sintetiche per la sintesi di due diverse librerie di inibitori disegnate in collaborazione con l’Università di Padova. Queste librerie di composti sono state disegnate in maniera tale da poter inibire contemporaneamente FLT3 e RET portando quindi allo sviluppo di inibitori definiti “duali”. I composti sintetizzati verranno testati su diverse linee cellulari che, unitamente a studi di docking, forniranno informazioni sulla relazione tra la struttura e l’attività biologica. Inoltre, i composti sono stati sviluppati con funzionalità comuni per la successiva funzionalizzazione su molecole di colesterolo, progetto in collaborazione con l’Università di Padova volta alla veicolazione più efficiente del farmaco tramite liposomi.