Formulation Strategies for the Topical Delivery of Heparin-Based Polyelectrolyte Complexes in Wound Healing: From Conventional Gels to Electrospun Nanofibers

Le ferite croniche rappresentano un importante problematica clinica, in costante aumento a causa dell’invecchiamento della popolazione e della crescente diffusione di patologie quali principalmente diabete e insufficienza vascolare. Tali lesioni, sono caratterizzate da un microambiente alterato, spesso associato a variazioni del pH cutaneo, infiammazione persistente e ritardo o mancata guarigione. In questo contesto, lo sviluppo di sistemi di veicolazione del farmaco in grado di modulare il rilascio dei principi attivi in funzione delle condizioni locali della ferita, riveste un ruolo di grande interesse terapeutico. L’eparina un glicosamminoglicano altamente solforato, noto per la sua attività anticoagulante, presenta proprietà antinfiammatorie, cosi come la capacità di legarsi a molti fattori di crescita coinvolti nel processo di guarigione delle ferite, e di promuovere il microcircolo locale. In questo lavoro di tesi è stata sviluppata una formulazione topica contenente eparina, basata sull’impiego di complessi polielettrolitici (PEC) progettati per ottenere un rilascio del farmaco dipendente dal pH e modulabile nel tempo. Nella prima parte del lavoro di tesi sono stati sviluppati e ottimizzati sistemi PEC binari e ternari, valutandone le caratteristiche chimico fisiche e il profilo di rilascio dell’eparina in condizioni di pH rappresentative del microambiente delle ferite (pH 5, 6, 7 e 8). L’obiettivo è stato quello di individuare la formulazione più idonea a garantire un rilascio controllato e prolungato del principio attivo nelle condizioni patologiche delle ferite. Nella seconda parte i PEC selezionati sono stati incorporati in due differenti forme farmaceutiche: gel convenzionale a base di Carbopol e un sistema innovativo a base di nanofibre di poly(vinyl alchool) (PVA) ottenute mediante elettrospinning. Gli studi effettuati hanno consentito di valutare la capacità dei PEC di mantenere la propria integrità strutturale e funzionale all’interno delle diverse matrici farmaceutiche, nonché l’influenza della formulazione sulla velocità di rilascio. I risultati hanno evidenziato che l’integrazione dei PEC in sistemi per uso topico non porta a variazioni sostanziali delle proprietà intrinseche e che l’uso di sistemi innovativi, come le nanofibre elettrofilate, rappresentano una strategia promettente per il rilascio controllato di eparina nel trattamento delle ferite croniche aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di medicazioni funzionali.

Chronic wounds represent a major clinical challenge, and their incidence is steadily increasing due to population aging and the growing prevalence of diseases such as diabetes and vascular insufficiency. These lesions are characterized by an altered microenvironment, often associated with variations in skin pH, persistent inflammation, and delayed or impaired healing. In this context, the development of drug delivery systems able to modulate the release of active pharmaceutical ingredients in response to local wound conditions is of great therapeutic interest. Heparin, a highly sulfated glycosaminoglycan best known for its anticoagulant activity, also exhibits anti-inflammatory properties and is capable of binding several growth factors involved in the wound-healing process, thereby promoting local microcirculation. In this thesis, a topical heparin-containing formulation was developed based on polyelectrolyte complexes (PEC), designed to achieve pH-dependent and time-modulated drug release. In the first part of the study, binary and ternary PEC systems were developed and optimized, and their physicochemical properties, as well as heparin release profiles, were evaluated under different pH conditions (pH 5, 6, 7, and 8) representative of the wound microenvironment. The aim was to identify the most suitable formulation able to ensure controlled and prolonged release of the active ingredient under pathological wound conditions. In the second part, the selected PEC were incorporated into two different pharmaceutical formulations: a conventional Carbopol gel and an innovative system based on poly(vinyl alcohol) (PVA) nanofibers obtained by electrospinning. The studies conducted made it possible to evaluate the ability of the PEC to maintain their structural and functional integrity within the different pharmaceutical matrices, as well as to assess the influence of the formulation on the drug release rate. The results showed that incorporating PEC into topical delivery systems does not lead to significant changes in their intrinsic properties and that the use of innovative systems such as electrospun nanofibers represents a promising strategy for the controlled release of heparin in the treatment of chronic wounds, opening new perspectives for the development of functional wound dressings.