Identificazione dei fattori di trascrizione coinvolti nella progressione del tumore della tiroide ben differenziato in tumore anaplastico

La maggior parte dei carcinomi tiroidei è rappresentata dai tumori “ben differenziati” (DTC), caratterizzati da un’istologia molto simile al tessuto tiroideo sano. Sotto il profilo clinico, tali varianti presentano generalmente un decorso indolente e mostrano una risposta eccellente ai trattamenti standard. Tuttavia, una piccola parte di questi tumori può andare incontro ad un processo di dedifferenziazione, evolvendo nel carcinoma anaplastico della tiroide (ATC), una neoplasia molto aggressiva e refrattaria alle terapie. I precisi meccanismi molecolari che guidano questa transizione sono ad oggi ancora poco chiari, ma identificarli risulta fondamentale per comprendere la biologia di tale aggressività. A tal proposito, lo scopo di questo lavoro di tesi è stato identificare e validare funzionalmente i principali fattori di trascrizione (TF) responsabili della riprogrammazione trascrizionale alla base della transizione da DTC ad ATC. Il primo passo è stata l’analisi del profilo di trascrizione di una vasta coorte di campioni di tumori alla tiroide ben differenziati (DTC) ed anaplastici (ATC). Attraverso l'analisi differenziale dell’espressione genica è stato possibile identificare i geni deregolati (DEG) e conseguentemente le funzioni biologiche che risultano maggiormente alterate in questa transizione. Un ulteriore approfondimento dei meccanismi coinvolti ha permesso l’identificazione di una lista di TF putativamente responsabili delle alterazioni trascrizionali e fenotipiche osservate. Questa prima lista di candidati è stata analizzata e prioritizzata sulla base di quanto già noto in letteratura, ed è stato selezionato un pannello di 21 TF con un potenziale ruolo di driver della transizione DTC-ATC. Successivamente, il ruolo biologico di questi candidati è stato valutato in vitro mediante saggi di silenziamento genico (siRNA) condotti su modelli cellulari di DTC (TPC-1, BCPAP) e ATC (8505C, Cal-62). Lo screening fenotipico ha previsto l’esecuzione di saggi di proliferazione e di migrazione, al fine di determinare il ruolo di tali TF nel sostentamento delle capacità replicative e migratorie delle cellule, che sono importanti indicatori di aggressività in vivo. Questi risultati hanno evidenziato come soprattutto 3 TF siano rilevanti per il mantenimento delle caratteristiche di aggressività delle cellule di ATC. Di questi, particolarmente interessante è risultato essere il recettore nucleare RXRα. Il suo silenziamento, infatti, si è associato ad un rilevante blocco sia della crescita cellulare sia della migrazione. L'identificazione di questi specifici fattori di trascrizione contribuisce a svelare i meccanismi molecolari che orchestrano e sostengono l’aggressività della forma anaplastica di tumore della tiroide. Tali conoscenze, oltre ad aggiungere un ulteriore tassello nel complicato scenario della biologia delle neoplasie tiroidee, pongono le basi per lo sviluppo di terapie più mirate ed efficaci in futuro.