La delezione cutanea di CD271 promuove una maggiore suscettibilità alla trasformazione neoplastica in modelli murini

Il network delle neurotrofine svolge un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasi cutanea, grazie all’espressione e funzione dei recettori ad alta affinità Trk e del recettore comune a bassa affinità CD271. Tuttavia, in patologie cutanee caratterizzate da infiammazione cronica e iperproliferazione, come la psoriasi e il carcinoma squamocellulare (cSCC), l’espressione di tali fattori risulta significativamente alterata. In condizioni fisiologiche, il recettore CD271 limita l'eccessiva proliferazione dei cheratinociti, favorendone il differenziamento e l'apoptosi. Lo sviluppo di modelli murini CD271 KO, costitutivi -cKO e inducibili -icKO, ha evidenziato come l'assenza del recettore promuova l'infiammazione e l'attivazione delle pathway PI3K/Akt e PKCα/ERK, ostacolando il normale differenziamento. Tale evidenza trova riscontro nelle malattie cutanee infiammatorie, dove la riduzione di CD271 contribuisce all'iperproliferazione cellulare e a una maggiore resistenza all'apoptosi. Lo scopo del presente lavoro è approfondire il ruolo protettivo di CD271 nei confronti di stimoli proliferativi esterni. Attraverso protocolli di induzione di iperproliferazione e infiammazione acuta, tramite applicazione topica di TPA in modelli KO per CD271, si è cercato di evidenziare una correlazione diretta tra la delezione del recettore e la risposta patologica.  I risultati mostrano che il trattamento con TPA determina un notevole aumento dello spessore epidermico nei topi cKO o icKO rispetto ai wild-type (WT). La cute KO appare fortemente disorganizzata, con focolai di invasione cheratinocitaria e caratteristiche compatibili con lesioni iperproliferative (SCC in situ-like). Tali risultati sono stati confermati a livello molecolare: la perdita di CD271 determina una maggiore risposta al TPA, incrementando ulteriormente l’attivazione delle vie di segnalazione PKC/ERK e PI3K/AKT, oltre a un incremento dei marcatori proliferativi Ki67 e KRT6. Inoltre, le alterazioni osservate nei modelli KO non trattati sono risultate comparabili a quelle dei modelli WT trattati con TPA, suggerendo che la sola delezione di CD271 possa mimare gli effetti dello stimolo pro-infiammatorio.  L’analisi del rapporto tra l’espressione di KRT13 e KRT1, infine, ha mostrato non solo un minore livello di differenziazione della cute icKO, ma anche una chiara correlazione con lo sviluppo di lesioni scarsamente differenziate. Le analisi molecolari condotte sia su cute totale che su cheratinociti in vitro hanno ulteriormente confermato il ruolo di CD271 come regolatore negativo delle principali vie di segnalazione. Nei modelli KO e nelle cellule trattate con adenovirus (AdGFP-Cre), si è osservata una iperattivazione delle pathway PI3K/AKT e MAPK/ERK, accompagnata da un significativo aumento dell’espressione di b1integrina e del marcatore di proliferazione PCNA. Tali alterazioni, esacerbate dal TPA, dimostrano come la perdita di CD271 porti ad una perdita del controllo omeostatico e una suscettibilità alla trasformazione neoplastica. Infine, l'analisi del CD45 ha rivelato un maggiore reclutamento di cellule infiammatorie nella cute icKO, confermando il legame tra iperplasia e infiammazione. A livello sistemico, l'analisi istologica delle milze ha mostrato che, in presenza di TPA, l'assenza del recettore amplifica la risposta immunitaria, aumentando il volume splenico e compromettendo l'organizzazione tissutale. In conclusione, i dati raccolti identificano in CD271 un elemento chiave per la protezione della cute da insulti oncogenici e infiammatori. Pertanto, il modello CD271 KO-TPA rappresenta uno strumento fondamentale per lo sviluppo di nuove terapie dermatologiche, che colpiscono le pathway alterate, e per lo studio della progressione da lesioni benigne a forme tumorali, come nel caso del cSCC.