Analisi del Profilo Clinico e Mutazionale di Pazienti Long e Poor Responders a CDK 4/6-Inibitori nel Carcinoma Mammario Metastatico HR+/HER2-

INTRODUZIONE: Il carcinoma mammario metastatico(mBC) HR+/HER2- si caratterizza per una elevata eterogeneità clinica e biologica, che incide profondamente sulla prognosi e sulle strategie terapeutiche adottate. L’introduzione dei CDK4/6 inibitori (Palbociclib, Ribociclib e Abemaciclib) in associazione alla terapia ormonale ha costituito un importante avanzamento nel trattamento di questa patologia, portando ad un significativo miglioramento degli outcomes di sopravvivenza. Nonostante i dati positivi degli studi registrativi, l’esperienza di Real World ha evidenziato un’ampia eterogeneità nella risposta. Ad oggi non sono disponibili biomarkers con un consolidato valore predittivo, la cui identificazione sarebbe fondamentale per guidare le scelte cliniche. Obiettivo dello studio è stato quello di identificare caratteristiche cliniche e biomolecolari con potenziale ruolo predittivo associabili a una differente risposta ai CDK4/6i, con particolare riferimento alle analisi genomiche NGS che negli ultimi anni hanno profondamente modificato la pratica clinica oncologica. MATERIALE E METODI: Lo studio osservazionale, retrospettivo e monocentrico ha coinvolto 104 pazienti con mBC HR+/HER2-, arruolate presso il Centro Oncologico Modenese (COM) da Gennaio 2017 a Novembre 2024. Le pazienti sono state suddivise in due gruppi: 51 Long Responders (LR), che hanno manutenuto la risposta al trattamento con CDK4/6i per oltre 36 mesi (PFS>36mesi) e 53 Poor Responders (PR), andate incontro a progressione entro un anno dall’inizio del trattamento (PFS<12mesi). Per 57 pazienti (39LR e 18PR) è stato approfondito anche l’esito della profilazione NGS, richiesta nell’ambito dell’attività assistenziale. RISULTATI: La PFS media nelle due coorti è risultata pari a 69,3mesi per le LR e 6,1mesi per le PR, a conferma dell’ampia eterogeneità nella risposta terapeutica ai CDK4/6i nella pratica Real World. Come atteso, alcune caratteristiche clinico-patologiche quali malattia ormono-resistente secondo la definizione ABC5 (66%vs35.3%, p=0,003), elevato carico di malattia metastatica (p=0,023), interessamento viscerale (66%vs39,2%, p=0,01) e fenotipo luminaleB (54,7%vs35,3%, p=0,051) sono risultate più rappresentate nella coorte PR rispetto alla coorte LR. Nessuno di questi fattori ha mantenuto la significatività statistica nell’analisi multivariata, tuttavia il fenotipo luminaleB e l’endocrino-resistenza hanno confermato il trend di associazione alla ridotta risposta ai CDK4/6i (p=0.0907 e p=0.0842). Per quanto riguarda l’esito delle profilazioni NGS, le alterazioni molecolari più frequenti sono rappresentate da mutazioni puntiformi dei geni PIK3CA e ESR1 e da amplificazioni dei geni FGFR1 e CCND1. Complessivamente, la coorte delle pazienti LR ha presentato un maggior numero di varianti (43vs19). Mutazioni di PIK3CA sono state identificate nel 41,0% (16/39) delle pazienti LR e nel 17,1% (6/18) delle PR. Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra le coorti PIK3CA-mutate e wild type. CONCLUSIONI: Lo studio conferma la profonda eterogeneità clinica e biologica del mBC HR+/HER2-. Secondo i risultati ottenuti, alcuni fattori clinici con potenziale valore predittivo negativo potrebbero essere rappresentati da endocrino-resistenza, elevato carico di malattia, interessamento viscerale e fenotipo luminaleB. Anche se non sono emerse associazioni statisticamente significative tra specifiche alterazioni genomiche e outcome clinico, i dati NGS confermano l’elevata frequenza di alterazioni molecolari, in particolare del gene PIK3CA. L’introduzione di Profilazione genomiche NGS più estese e ripetibili nel tempo, grazie anche all’utilizzo della biopsia liquida, sarà determinante nella gestione clinica di queste pazienti.