LIVELLI SOPRA-FISIOLOGICI DI MAGNESIO CONTRASTANO L’EFFETTO INIBITORIO DELLO ZOLEDRONATO SULL’OSTEOCLASTOGENESI RANKL – DIPENDENTE.

L'osteonecrosi dei mascellari correlata a farmaci (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ) rappresenta una delle complicanze più rilevanti associate all'impiego di terapie anti-riassorbitive, in particolare bisfosfonati e denosumab. Sebbene tali farmaci abbiano profondamente migliorato la gestione delle patologie caratterizzate da aumentato riassorbimento osseo, come osteoporosi, metastasi ossee e mieloma multiplo, la loro capacità di inibire la formazione e l'attività degli osteoclasti può determinare, in alcuni pazienti, alterazioni dei fisiologici processi di rimodellamento osseo favorendo l'insorgenza di lesioni osteonecrotiche a carico delle ossa mascellari. In questo contesto, l'identificazione di strategie capaci di ripristinare localmente l'osteoclastogenesi potrebbe rappresentare un approccio terapeutico innovativo per la prevenzione e il trattamento della MRONJ. Negli ultimi anni diversi studi hanno evidenziato come concentrazioni sovrafisiologiche di magnesio possano modulare il differenziamento osteoclastico nelle cellule umane. Sulla base di tali osservazioni, il presente lavoro ha avuto lo scopo di valutare gli effetti del cloruro di magnesio (MgCl₂) sull'osteoclastogenesi in un modello cellulare dipendente da RANKL e di verificare la sua capacità di contrastare l'azione inibitoria esercitata dall'acido zoledronico. A tale scopo è stata utilizzata la linea monocitica umana THP-1, differenziata in osteoclasti mediante stimolazione sequenziale con PMA, M-CSF e RANKL. Le cellule sono state trattate con MgCl₂ (10 mM), zoledronato (10 µM) oppure con la combinazione dei due composti. Gli effetti dei trattamenti sono stati valutati mediante analisi dell'espressione genica di marcatori osteoclastici e monocito-macrofagici, citofluorimetria, studio morfologico e saggio citochimico della fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP). I risultati hanno dimostrato che il magnesio è in grado di favorire il differenziamento osteoclastico, inducendo l'espressione di geni coinvolti nella maturazione e nella funzione degli osteoclasti. Come atteso, lo zoledronato ha determinato una marcata inibizione dei marcatori di differenziamento e una riduzione dell'attività TRAP. Tuttavia, il trattamento combinato con MgCl₂ ha mostrato la capacità di recuperare, almeno in parte, l'espressione dei principali geni osteoclastici e di ripristinare caratteristiche morfologiche e funzionali compatibili con una ripresa del processo osteoclastogenico. Parallelamente, il magnesio non ha evidenziato un incremento significativo dell'effetto pro-apoptotico indotto dal bisfosfonato, confermando una buona tollerabilità del trattamento nelle condizioni sperimentali analizzate. Nel complesso, i dati ottenuti suggeriscono che elevate concentrazioni di magnesio siano capaci di attenuare l'inibizione dell'osteoclastogenesi esercitata dallo zoledronato anche in un modello dipendente da RANKL. Tale osservazione rafforza l'ipotesi che una terapia locale a base di magnesio possa rappresentare una promettente strategia adiuvante nel trattamento della MRONJ, non soltanto nei casi correlati ai bisfosfonati ma potenzialmente anche nelle forme associate a denosumab. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi preclinici e clinici per confermare l'efficacia e la sicurezza di questo approccio e definirne le possibili applicazioni terapeutiche.