Fattori predittivi innovativi di risposta alla chemio-immunoterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario triplo-negativo

Introduzione: Il carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC) rappresenta circa il 15-20% delle neoplasie mammarie ed è caratterizzato da un comportamento clinico aggressivo, nonché dall’assenza di bersagli molecolari standard (ER, PgR e HER2). Il regime chemio-immunoterapico peri-operatorio con pembrolizumab, basato sullo studio randomizzato controllato di fase III KEYNOTE-522, ha rivoluzionato il trattamento del TNBC in stadio precoce ad alto rischio, incrementando significativamente la risposta patologica completa (pCR) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Tuttavia, in ragione della rilevante eterogeneità biologica del TNBC, non tutte le pazienti beneficiano del trattamento in maniera analoga. Identificare fattori predittivi innovativi di risposta nella pratica clinica quotidiana è cruciale per rendere più efficace il trattamento e personalizzare l'iter terapeutico. Obiettivi: Il presente studio si propone di valutare l’efficacia e la sicurezza della chemio-immunoterapia neoadiuvante nel TNBC al II-III stadio nella pratica clinica real-world, verificando la riproducibilità dei risultati ottenuti negli studi registrativi in termini di pCR ed EFS. Inoltre, lo studio si pone lo scopo di contribuire ad identificare i potenziali fattori predittivi di risposta alla chemio-immunoterapia neoadiuvante. Materiali e metodi: In questo studio osservazionale monocentrico retrospettivo è stata analizzata una coorte di 84 pazienti con TNBC, trattate presso il Centro Oncologico di Modena tra il 2022 ed il 2026, secondo il protocollo KEYNOTE-522 (pembrolizumab in associazione a paclitaxel/carboplatino seguito da epirubicina/ciclofosfamide in fase neoadiuvante e successivo pembrolizumab adiuvante). Lo studio si è concentrato sulla correlazione tra le caratteristiche basali della popolazione e l'endpoint primario di efficacia del trattamento, definito come pCR (ypT0/is ypN0). Risultati: Il tasso di pCR delle pazienti esaminate è risultato del 56%. Il 71,4% ha ultimato il trattamento neoadiuvante programmato, registrando tassi di pCR superiori, mentre il restante 28,6% lo ha sospeso precocemente per tossicità intollerabile. All'analisi univariata, lo stadio clinico III alla diagnosi è risultato associato significativamente ad una maggiore pCR intragruppo rispetto allo stadio II (76,9% vs 51,9%; p=0,049). Il raggiungimento della pCR è emerso come forte predittore prognostico, correlandosi ad una EFS nettamente superiore (log-rank p=0,002), indipendentemente dallo stadio iniziale. L'analisi esplorativa di cronoterapia basata sull’orario di infusione del pembrolizumab non ha mostrato associazioni significative con la pCR, sebbene sia stato osservato un esito favorevole nelle pazienti immune-aligned in base ai livelli di TILs. Il 93% della coorte ha manifestato eventi avversi legati alla chemioterapia neoadiuvante, di cui il 43% di grado ≥3 (principalmente neutropenia, 35,7%). Inoltre, eventi avversi immuno-correlati (irAEs) hanno interessato il 27,4% delle pazienti in fase neoadiuvante (principalmente disfunzioni tiroidee) ed il 19% in fase adiuvante (in particolare rash cutanei). Discussione e Conclusioni: Lo studio conferma l’elevata efficacia e l’applicabilità clinica della chemio-immunoterapia neoadiuvante nel TNBC in un contesto real-world. I risultati identificano fattori predittivi utili a stratificare meglio le pazienti ed a perfezionare i criteri di selezione per il trattamento, nell'ottica di una medicina di precisione.