Xeruborbactam e inibitori boronici delle β-lattamasi: nuove strategie farmacologiche nella lotta alla resistenza antimicrobica

La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta una delle principali minacce sanitarie globali che compromette progressivamente l'efficacia degli antibiotici disponibili in commercio. I batteri Gram-negativi multiresistenti, in particolare Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii ed Enterobacteriaceae spp., rappresentano il rischio più rilevante in questo scenario, a causa della loro capacità di sviluppare resistenza ad ogni classe di antibiotici. Fra i meccanismi di resistenza agli antibiotici β-lattamici, l’espressione di β-lattamasi, enzimi capaci di idrolizzare e inattivare il caratteristico anello β-lattamico, risulta significativamente il più importante. La combinazione di un β-lattamico con un inibitore delle β-lattamasi (BLI) resta dunque una delle strategie più affidabili contro questa emergenza. Dopo gli inibitori classici di prima generazione (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam), attivi principalmente contro le β-lattamasi a spettro esteso di classe A, sono state sviluppate nuove classi di inibitori di β-lattamasi quali i diazabicicloottanoni (DBO), tra cui avibactam e relebactam, in grado di ampliare lo spettro d’azione alle classi A, C e parzialmente D, e gli inibitori contenenti l’atomo di boro, gli acidi boronici. Questi ultimi formano con l’enzima un complesso che mima lo stato di transizione tetraedrico dell'idrolisi del β-lattame. Sono state sviluppate diverse classi di acidi boronici, a partire da scaffold aciclici, derivati arilboronici e, infine, strutture cicliche e bicicliche, che hanno uno spettro d’azione più ampio, essendo in grado di inibire sia le Serina β-lattamasi (SBL) che metallo β-lattamasi (MBL). In questo lavoro di tesi verranno esaminate le diverse classi di acidi boronici con un particolare approfondimento dedicato alle strutture cicliche fra cui il vaborbactam, primo acido boronico ciclico approvato dalla FDA in co-somministrazione con il meropenem; il taniborbactam, che risulta aver terminato la fase clinica 3 in co-somministrazione con il cefepime; ed in fine lo xeruborbactam (in precedenza noto come QPX7728), boronato biciclico di nuova generazione e oggetto centrale di questa tesi. Questo composto mostra uno spettro di inibizione ultra-ampio, capace di inibire con elevata potenza non solo le carbapenemasi seriniche di classe A, ma anche le MBL di classe B e gli enzimi di classe D tipici di A. baumannii, risultando inoltre poco influenzato dai meccanismi di resistenza legati a permeabilità di membrana ed efflusso attivo. A ciò si aggiunge un profilo farmacocinetico favorevole, con buona biodisponibilità anche orale, che rende lo xeruborbactam un candidato promettente sia per via endovenosa che orale, in combinazione con i β-lattamici già in uso clinico.