Caratterizzazione istologica e molecolare dei carcinomi sincroni del colon

I carcinomi colorettali sincroni sono definiti come due o più tumori primitivi diagnosticati contemporaneamente o entro sei mesi l'uno dall'altro. Sebbene siano frequentemente associati a sindromi ereditarie o a patologie infiammatorie croniche intestinali, una quota significativa di casi insorge in assenza di note condizioni predisponenti. In questo studio sono state analizzate le caratteristiche istopatologiche e molecolari di una casistica di carcinomi colorettali sincroni non sindromici, selezionati dagli archivi dell’Anatomia Patologica di Modena, comprendente 60 tumori provenienti da 28 pazienti. Per ciascuna lesione sono stati valutati i principali parametri istopatologici, l'espressione immunoistochimica delle proteine del sistema di riparazione del mismatch (MMR) e il profilo mutazionale dei geni KRAS, NRAS e BRAF sequenziato con il sistema di sequenziamento genico New Generation Sequencing (NGS). Le neoplasie mostravano concordanza del sottotipo tumorale in 22 pazienti (78%), comprendendo adenocarcinomi di istotipo NAS (20 casi) e adenocarcinomi mucinosi (2 casi). Nei restanti casi i pazienti mostravano tumori discordanti (6 casi) e le combinazioni comprendevano: adenocarcinoma NAS e adenocarcinoma mucinoso (3 casi), adenocarcinoma NAS e adenocarcinoma sigillo-cellulare (1 caso), adenocarcinoma NAS e adenocarcinoma micropapillare (1 caso), ed infine adenocarcinoma NA, adenocarcinoma mucinoso e adenocarcinoma sigillo-cellulare (1 caso). Lo stato del sistema MMR è risultato sempre concordante per ciascun paziente con 21 casi (75%) classificati come tumori MMR proficienti (pMMR) e 7 casi (25%) classificati come tumori MMR deficienti (dMMR). Lo studio molecolare ha mostrato una marcata discordanza tra le lesioni sincrone, particolarmente evidente nei tumori pMMR con 8 casi su 21 (38,1%) aventi differenti profili molecolari, rispetto alla controparte dMMR con solo 1 caso su 7 (14,3%). Profili caratterizzati da mutazioni multiple (contemporanea presenza di mutazioni KRAS, NRAS e BRAF) sono stati identificati in 3 casi (10,7%) e relativi 7 tumori (una tripletta e due doppiette, 11,7% di tutti i tumori). Le combinazioni molecolari sincrone più frequenti sono state le seguenti: KRAS G12C/A + NRAS G12D/BRAF V600E, 2 casi (7,1%), 4 tumori (6,6%) e KRAS G12A/BRAF V600E, 1 caso (3,5%), 3 tumori (5%). Nel complesso, i risultati evidenziano come i carcinomi colorettali sincroni presentino una rilevante eterogeneità sia sul piano istopatologico sia su quello molecolare, sostenendo l'ipotesi che le diverse lesioni rappresentino entità neoplastiche biologicamente distinte. Tali osservazioni rafforzano l'importanza di una caratterizzazione individuale di ciascun tumore sincrono, con possibili ricadute sulla stratificazione prognostica e sull'impostazione di strategie terapeutiche personalizzate.